Алкогольная болезнь печени.
Согласно современным представлениям, АБП – это группа нозологических форм заболеваний печени, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки паренхимы данного органа.
Традиционно выявляют следующие клинико-морфологические стадии (форма) АБП: стеатоз, стеатогепатит (без фиброза или с фиброзом печени) и цирроз печени.
Стеатоз печени развивается примерно у 90% лиц, хронически употребляющих алкоголь. При этом у трети лиц со стеатозом при продолжении употребления спиртных напитков развивается воспаление паренхимы печени – стеатогепатит. С этого этапа риск развития цирроза печени значительно возрастает. Так, примерно у 16% пациентов со стеатогепатитом цирроз печени начнет развиваться в течение 5 лет. В целом установлено, что у 8-20% пациентов с алкогольным стеатозом произойдет дальнейшее прогрессирование заболевания до стадии цирроза печени. Факторами, ассоциированными с повышенным риском трансформации патологического процесса до стадии цирроза печени, являются: продолжающийся прием алкоголя, табакокурение, ожирение, женский пол, наличие сопутствующих заболеваний печени чаще вирусного генеза (хронический гепатит В и С). Отдельно стоит отметить, что у 3-10% пациентов с циррозом печени впоследствии развивается гепатоцеллюлярная карцинома.
Эпидемиология
Согласно крупному исследованию 2016 года, АБП занимает вторую позицию в структуре хронических заболеваний печени среди европеоидной расы во всем мире, уступая лишь неалкогольной жировой болезни печени.
Проблема АБП остается актуальной для большинства стран мира, где сохраняется высокий уровень потребления спиртных напитков.
Частота АБП коррелирует с показателем потребления алкоголя на душу населения. Согласно последним данным ВОЗ, больше всего употребляют алкоголь в Беларуси, Молдове, Литве и России.
К регионам с высокой частотой АБП относятся Восточная Европа, Южная Европа и Соединенное королевство Великобритании и Ирландии. В настоящий момент также отмечается тенденция к увеличению распространенности АБП в странах Азии. С другой стороны, в мусульманских странах отмечаются низкие показатели потребления алкоголя и частоты АБП. В США частота хронических заболеваний печени составляет 72,3 случая на 100 тысяч населения, при этом 24% являются алкоголь-индуцированными. По подсчетам специалистов в этой стране экономический ущерб от алкоголь-ассоциированных заболеваний составляет 223,5 млрд долларов ежегодно.
На сегодняшний день АБП является одной из доминирующих причин смерти людей трудоспособного возраста. Количество алкоголь-ассоциированных смертей во всем мире достигает 2,5 млн человек ежегодно (4% от общей мировой смертности). Во всем мире в 2010 году от цирроза печени в исходе АБП погибло 493 300 человек (156 900 - женщины, 336 400 - мужчины), что составляет 1% во всей структуре смертности. В США в структуре смертности от цирроза печени 48% ассоциировано с алкоголь-индуцированным поражением. В России, согласно данным Федеральной службы государственной статистики за 2016 год, в результате АБП погибло 11 894 человека. Факторами, ассоциированными с повышенной смертностью улиц с АБП, являются пожилой возраст, высокая сумма баллов по шкале Чайлд-Пью, наличие осложнений в виде цирроза печени, табакокурение, а также сопутствующие вирус-индуцированные поражения печени. Среди осложнений цирроза печени, значительно влияющих на выживаемость пациентов, следует выделить печеночную энцефалопатию (ПЭ) и кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП).
Алкоголь-индуцированные гепатиты занимают вторую позицию по распространенности в структуре различных этиологических вариантов гепатита, уступая лишь вирусной этиологии поражения печени и составляя 17,43%. В свою очередь, цирроз печени в исходе АБП занимает лидирующую позицию среди всего числа пациентов с терминальными стадиями патологии печени - 63,4%. Анализируя полученные данные, можно прийти к выводу о сохранении высокого уровня заболеваемости на протяжении последних лет. Данные результаты лишь подчеркивают социальную значимость проблемы. Относительный небольшой процент пациентов, госпитализировавшихся с алкогольным гепатитом, обусловлен несколькими факторами: как правило госпитализации подлежат только тяжелые формы гепатита, в большом проценте случаев клинически манифестировавшие желтухой. Пациенты с алкогольным гепатитом с минимальной или умеренной степенью биохимической активности, как правило, не обращаются за медицинской помощью либо наблюдаются на уровне поликлинического звена в силу стертой клинической картины, предъявляя жалобы на слабость и общее недомогание. Помимо этого, большинство пациентов старается всячески скрыть факт употребления алкоголя, ввиду чего нередко выявленную патологию печени специалисты рассматривают как неалкогольную жировую болезнь печени в силу недоказанности этиологического фактора.
Факторы риска
Факторы риска развития АБП можно подразделить на две большие группы: генетически-обусловленные и генетически независимые. Последние включают в себя длительность приема алкоголя, его тип, употребляемая разовая доза, а также кратность приема. К группе генетически обусловленных факторов относятся национальная принадлежность, пол и особенности метаболизма этанола.
Формирование АБП, как правило, не зависит от вида употребляемых спиртных напитков, хотя в некоторых исследованиях отмечается более высокий риск развития алкогольного гепатита и цирроза печени при употреблении пива, водки, виски по сравнению с вином (при одинаковой суммарной дозе алкоголя в пересчете на чистый этанол). Полагают, что данный феномен может объясняться протективным действием естественных антиоксидантов (флавоноидов), содержащихся в вине. Большинство экспертов полагает, что клиницисту при расчете суточной дозы алкоголя у индивидуального пациента необходимо учитывать только общую концентрацию чистого этанола. Как российскими, так и зарубежными (европейскими) исследователями считается, что употребление от 40 до 80 г чистого этанола в день у мужчин и от 20 до 40 г у женщин является существенным предиктором развития алкогольного поражения печени. Согласно последним данным при таком потреблении риск развития АБП и ее осложнений возрастает на 30% у пациентов без фиброза печении на 37% у тех, кто имеет в анамнезе установленный фиброз печени. Так, в среднем развитие цирроза печени у мужчин, выпивающих 80 г чистого этанола в сутки, произойдет через 10 лет, у женщин, употребляющих эквивалентную дозу этанола, развития цирроза печени можно ожидать через 5 лет.
Риск развития АБП наряду с разовой дозой и длительностью приема алкоголя также обусловлен рядом других факторов, таких как женский пол, генетическая предрасположенность, инфицирование гепатотропными вирусами, воздействие гепатотоксичных веществ, трофологические нарушения, режим и характер приема алкоголя, ожирение и курение. По данным некоторых авторов, употребление алкоголя вне приема пищи увеличивает риск развития АБП в несколькораз. Кроме того, регулярный прием больших доз алкоголя один-два раза в неделю («кутежное пьянство», «binge drinking») ассоциируется с более высокой летальностью.
Женщины вдвое больше подвержены токсическому действию этанола, что проявляется в более быстром развитии АБП при меньших дозах употребления алкоголя. Данное обстоятельство может определяться тем фактом, что экспрессия алкогольдегидрогеназы (АДГ) в слизистой желудка и кишечника у женщин ниже, чему мужчин, что обусловливает большую концентрацию этанола в крови и его более активный метаболизм в печени. Еще одним фактором большей подверженности женского пола к токсическому действию алкоголя является меньшая масса тела в сочетании с меньшим содержанием воды, что снижает объем распределения этанола, повышая его концентрацию в крови. Важную роль в развитии АБП и алкогольной зависимости играет генетическая предрасположенность. Полиморфизм ферментов и ферментных систем, участвующих в метаболизме этанола (АДГ, альдегид-дегидрогеназа (АЛДГ), СУР2Е1 в организме, определяют чувствительность и скорость метаболизма последнего у ряда рас и национальностей.
Сопутствующее инфицирование вирусами гепатитов В (НВV) и С (НСV), а также вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) может существенно увеличить токсическое действие алкоголя на печень. Так, риск развития цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы намного выше у пациентов с наличием гепатита С, злоупотребляющих алкоголем. Помимо этого, различные гепатотоксические вещества могут действовать синергически и аддитивно по отношению к токсическому влиянию алкоголя на печень, в частности ацетаминофен.
Трофологические нарушения, особенно связанные с хроническим недоеданием и дефицитом витаминов А и Е в организме, могут усугублять токсическое действие алкоголя на печень. Данный механизм обуславливается снижением регенераторного потенциала гепатоцитов. Стоит отметить, что злоупотребление алкоголем ведет к повышенному всасыванию железа в кишечнике и, как следствие, к повышению отложения железа в гепатоцитах. Железо действует как донатор электронов, ускоряя формирование свободных радикалов и активируя тем самым перекисное окисление липидов, что приводит к усугублению повреждения мембран гепатоцитов.
Ожирение является еще одним важным фактором риска АБП, ускоряющим прогрессирование фиброза и развитие цирроза печени. Показано, что, при одинаковой суммарной дозе принимаемого алкоголя у лиц с ожирением относительный риск развития алкогольного гепатита и цирроза печени почти в 2-3 раза выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Механизмы синергизма токсического действия алкоголя и ожирения продолжают изучаться.
Другим кофактором прогрессии АБП является курение. Так, в ряде исследований было показано, что табакокурение, являясь независимым фактором развития окислительного стресса, ускоряет развитие фиброза у пациентов с АБП.
Оксидативный стресс
В человеческом организме около 90% поступившего этанола подвергается метаболизации, в то время как оставшиеся 5-10% экскретируются в неизмененном виде. Доминирующая часть токсичных эффектов этанола обуславливается продуктом его метаболизма - ацетальдегидом. Ацетальдегид является продуктом нескольких ферментных систем, наиболее значимыми из которых считаются АДГ и микросомальная этанол-окисляющая система (МЭОС), которая представлена изоферментом цитохрома Р-450 2Е1 (СУР2Е1). В норме примерно до 75% этанола метаболизируется в ацетальдегид под действием АДГ и до 25% под действием МЭОС.
Ацетальдегид обладает способностью связываться с другими белками в интрацитозольном пространстве гепатоцита, образуя комплексы или гибридные молекулы (аддукты), - это приводит к нарушениям полимеризации тубулина микротрубочек и последующему угнетению белково-синтетической функции клетки. Патоморфо-логическим компонентом этих процессов служит баллонная дистрофия гепатоцитов и появление телец Маллори. Считается, что ацетальдегид играет роль в активации звездчатых клеток печени (клеткиИто), определяющих в последующем фиброгенез.
Цитокин-индурованное воспаление
Другим важнейшим звеном АБП и в частности алкогольного гепатита является цитокин-индуцированное воспаление. Хроническое употребление алкоголя приводит к увеличению колоний грамотрицательных бактерий в слизистой кишечника и, как следствие, к накоплению эндотоксинов (липополисахаридные компоненты клеточных мембран бактерий). Ацетальдегид, образующийся припомощи АДГ кишечного эпителия, стимулирует фосфорилирование тирозина плотных контактов клеток, увеличивая проницаемость слизистой кишечника, что приводит к транслокации эндотоксинов в портальный кровоток.
Внутрипеченочный холестаз
Важным патогенетическим субстратом алкоголь-индуцированного поражения печени является внутрипеченочный интралобулярный (гепатоцеллюлярный и каналикулярный) холестаз. Интралобулярный холестаз характеризуется непосредственным повреждением клеточных органелл и транспортных систем секреции желчи как клеток печени, так и желчных канальдев. Развитие холестаза на данном этапе обуславливает дальнейшие токсические эффекты желчи, в частности наиболее токсичной фракции – гидрофобных желчных кислот. Гидрофобные желчные кислоты обладают способностью к проникновению в липидные слои плазмолеммы и мембран митохондрий, приводя к функциональным нарушениям последних.
Фиброз печени
Как уже было сказано выше, для АБП характерен прогрессирующий паттерн развития с формированием фиброза печени. Интересно, что в ряде случаев при прекращении воздействия на организм алкоголя фиброз печени может претерпевать обратное развитие. В патогенезе фиброза главная роль отводится активированным клеткам Ито (миофибробластам), которые являются основным источником продукции коллагена в печени. Помимо этого, как известно, печень является важным звеном в регуляции фибринолитической и коагуляционной системы. При поражении печени происходит нарушение регуляции каскада коагуляции фибринолиза, в результате чего образуются фибриновые сгустки в синусоидах печени, которые препятствуют кровотоку и способствуют формированию микроочаговой гипоксии и некрозу гепатоцитов с последующим замещением соединительной тканью.
Клинические проявления
Симптоматика АБП крайне вариабельна. Течение заболевания варьирует от латентного алкогольного стеатоза до развития тяжелых осложнений при сформировавшемся циррозе печени. Наиболее неблагоприятным с клинической и с прогностической точки зрения является сочетание АБП с вирусными гепатитами, а также атака острого алкогольного гепатита, протекающая на фоне уже сформировавшегося хронического заболевания печени.
Алкогольный стеатоз печени выявляется у 60-100% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками. Данная стадия АБП может проявляться явлениями астении, диспепсии (преимущественно тошноты), дискомфорта и болевого синдрома в правом подреберье или эпигастрии. Однако, как правило, алкогольный стеатоз печени протекает бессимптомно и является случайной диагностической находкой. При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гладкая, с закругленным краем. Алкогольный стеатоз принято интерпретировать как обратимую, прогностически благоприятную стадию АБП, тем не менее данный факт не может являться поводом для пациента к дальнейшему употреблению алкоголя.
В отечественной литературе алкогольный гепатит принято подразделять на острый и хронический, при этом термин«острый»в большей степени отражает активность и тяжесть поражения печени, чем в ременные рамки развития болезни. При этом в западной литературе, в частности в последнем руководстве Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (ЕА51, 2012 г.), термин «острый» уже не используется. Вместо него применяют термин «алкогольный стеатогепатит тяжелого течения». Острый алкогольный гепатит (ОАГ) характеризуется яркой клинической картиной и повышенной летальностью. Его развитие может произойти на любой стадий АБП и, как правило, ассоциировано с большими дозами принятого алкоголя.
На основании клинической картины поражения печени и с практической точки зрения выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы ОАГ. В исследовании, проведенном в клинике им. Е.М. Тареева, при анализе 154 случаев ОАГ (доказанного при морфологическом исследовании биоптата печени) латентная, желтушная и холестатическая формы были отмечены в 38%, 49% и 13% случаев соответственно.
Латентная форма ОАГ («алкогольный стеатогепатит мягкого течения» в западной терминологии) протекает бессимптомно с незначительным повышением сывороточных трансаминаз, при этом, как правило, АСТ превалирует над АЛТ. При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гистологически – явления гепатита.
Желтушная форма является наиболее частой формой ОАГ. Она, как правило, характеризуется астеническим и диспепсическим синдромами, наличием тупой абдоминальной боли (преимущественно в правом подреберье), лихорадкой, достигающей фебрильных цифр, желтухой, не сопровождающейся кожным зудом. Печень обычно увеличена, слегка уплотнена, с гладким краем. В общем клиническом анализе крови может выявляться лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, отмечается повышение СОЭ. Маркеры цитолитического синдрома, в частности АЛТ и АСТ, значительно повышены, но не превышают десятикратный уровень нормы.
Холестатическая форма ОАГ встречается в 5-13% случаев, однако ее летальность высока и составляет около 50-60%. Основными клиническими проявлениями этой формы служат желтуха с выраженным зудом, болевой абдоминальный синдром, лихорадка, обесцвечивание каловых масс, потемнение мочи. В биохимическом анализе крови выявляется значительное повышение уровня билирубина, преимущественно прямой фракции.
Фульминантная форма является наиболее прогностически неблагоприятной формой ОАГ. Она характеризуется стремительной декомпенсацией заболевания и, соответственно, быстрой прогрессией симптоматики: желтухи, ПЭ, геморрагического синдрома и почечной недостаточности.
Клинические маркеры хронического алкогольного гепатита также весьма вариабельны. В ряде случаев возможно бессимптомное течение с изолированными не резко выраженными биохимическими признаками цитолитического синдрома (не более 5-10 норм) и гистологическими критериями гепатита. Однако возможна и классическая клиническая картина поражения печени с явлениями гепатомегалии, желтухи, лихорадки, асцита, ПЭ, мальабсорбции, анорексии.
Необратимой стадией АБП является алкогольный цирроз, развивающийся примерно у 40% пациентов с алкоголь-индуцированной патологией печени. При этом в случае продолжения приема спиртных напитков пятилетняя выживаемость при компенсированном алкогольном циррозе печени снижается с 89% до 68%. Нередко данный диагноз устанавливают только на стадии декомпенсации патологии, так как формирование фибротических изменений у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления.
На начальном этапе формирования алкогольный цирроз печени протекает преимущественно бессимптомно, и в целом его отличают более раннее развитие асцита, чем при вирусных циррозах, и признаки полиорганного поражения организма, характерные для хронической интоксикации этанолом.
Диагностика
Для установления факта хронического употребления алкоголя существует опросник САGE .
|
Ответьте на поставленные вопросы так, как вы их понимаете. При утвердительном ответе обведите кружком «Да», при отрицательном ответе обведите кружком«Нет». В случаях затруднения с ответом не обводите ничего. |
|
1.Возникало ли у вас ощущение того, что вам следует сократить употребление спиртных напитков? (Да) (Нет) |
|
2.Вызывало ли у вас чувство раздражения, если кто-то из окружающих (друзья, родственники) говорил вам о необходимости сократить употребление спиртных напитков? (Да) (Нет) |
|
3.Испытывали ли вы чувство вины, связанное с употреблением спиртных напитков? (Да) (Нет) |
|
4.Возникало ли у вас желание принять спиртное, как только вы просыпались после имевшего места употребления алкогольных напитков? (Да) (Нет) |
— положительный ответ на один из четырех вопросов (даже если таковым является последний - четвертый) не дает оснований для конкретных выводов;
— положительные ответы на два вопроса свидетельствуют об употреблении спиртных напитков;
— положительные ответы на три вопроса позволяют предполагать систематическое употребление алкоголя;
— положительные ответы на все четыре вопроса с высокой вероятностью указывают на систематическое употребление алкоголя, приближающееся к состоянию зависимости (алкоголизму);
— отрицательные ответы на все четыре вопроса либо предполагают действительно трезвеннический образ жизни, либо нежелание пациента дать искренние ответы.
Лечение
Лечение АБП базируется на трех ключевых задачах: абстиненция, нутритивная поддержка и фармакотерапия.
Абстиненция
Краеугольным камнем лечения АБП является полный отказ от алкоголя (абстиненция), который эффективен на любой стадии заболевания.
Нутритивная коррекция
Алкоголизм ассоциирован с такими нутриционными проблемами, как снижение потребления белка, дефицит витаминов А, О, тиамина, фолата, перидоксина и цинка. Выраженность мальнутриции утяжеляет течение заболевания. При АБП снижается энергетическая ценность рациона прежде всего за счет белковой его составляющей. У пациентов с алкоголь-индуцированным циррозом как правило имеет место снижение потребления белка, что повышает риск развития таких осложнений, как асцит, энцефалопатия и инфекции. Таким образом, одной из главных целей нутриционной поддержки пациентов с АБП является достижение адекватного потребления белка, способствующего регенерации гепатоцитов и улучшению метаболических процессов в паренхиме печени.
Количество жиров в рационе должно быть эквивалентно физиологической норме (чаще рекомендуется поступление жиров 70-140 г/ сут.), ограничение целесообразно при наличии диареи, стеатореи и печеночной недостаточности. Пациентам с АБП рекомендуется включение поливитаминных комплексов в диетические схемы (особенно важны витамины группы В, С и К). Из микроэлементов необходимы калий, магний, селен и цинк. Дефицит последнего особенно характерен для хронического злоупотребления алкоголем и приводит к снижению активности АДГ, что усугубляет риск развития АБП. При развитии асцита рекомендуется ограничение поваренной соли и жидкости до 1 л.
Фармакотерапия
Фармакотерапия включает:
- лечение абстинентного синдрома;
- глюкокартикоиды;
- пентоксифилин;
- урсодезоксихолевая к-та.
Ответстственный ФЗОЖ: Л.В.Козловская.
